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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

谢里：深度推进能源革命，确保国家能源安全******

　　本期光明网理论学术动态导读关注能源安全、科技自立自强、斗争精神、青年培养等话题，欢迎网友踊跃参与讨论。

　　【谢里：深度推进能源革命，确保国家能源安全】

　　湖南大学经济与贸易学院教授、湖南大学“碳达峰、碳中和”研究中心主任谢里认为，当今世界正经历百年未有之大变局，能源局势将更加错综复杂，我国应坚定以习近平总书记关于能源工作的重要论述为指导思想，深度推进能源革命，确保国家能源安全，促进能源高质量发展。一是全方位保障能源供给安全，对化石能源和非化石能源这两类能源要素扬长避短、优势互补、调剂余缺，稳固拓展与已开展能源贸易国家的互联互通。二是宽领域增强能源消费安全，改变粗放的能源消费方式促使能源集约化利用；对人民群众进行正确管理能源的宣传教育，引导消费者形成能源的正确使用方法和安全管理习惯。三是多维度开展能源技术创新，发挥人工智能、大数据、物联网、区块链等新一代信息技术对能源技术创新的赋能作用，促进能源技术研发与应用向信息化、数字化、智能化转型。四是系统化构建能源治理体系，不断激发能源企业的活力，提高能源利用效率；更好地激励能源市场主体自觉履行国家战略，承担社会责任。五是深层次加强国际能源合作，通过参与建设共同受益的国际能源合作组织，积极构建有利于世界各国能源公平合作的规则，积极融入全球能源产业价值链的垂直和水平分工体系。

　　摘编自《光明日报》

　　【彭绪庶：探索有效路径，实现高水平科技自立自强】

　　中国社会科学院习近平新时代中国特色社会主义思想研究中心研究员彭绪庶指出，总体来看，我国实现高水平科技自立自强的条件基本具备。立足新发展阶段，需要制定更精准、更有效的政策措施，完善体制机制，探索有效路径，加快实现高水平科技自立自强。其一，完善战略性、全局性和系统性创新布局，既要立足当前，着力攻关和破解制约发展的“卡脖子”技术等紧迫问题，也要着眼长远，找准发挥新型举国体制优势实现更多重大突破的路径。其二，为科技攻关提供组织保障和人才保障，强化国家战略科技力量，完善空间布局，加强投入和领军人才队伍建设，提高重大科技任务的攻坚能力。其三，在科技体制改革“深水区”加力攻坚，在制度安排、政策保障、环境营造等方面下真功夫，完善科技成果和科技人才评价制度，强化企业创新主体地位。其四，加强创新链产业链融合发展，既要重视科技成果转化，打通从科学研究到开发研究再到应用的链条，同时也要强化需求导向和市场导向，促进产业链上下游、大中小企业等的深度融合。其五，加强国际科技合作，深化供给侧结构性改革，发挥超大规模市场优势，全方位、多角度探索国际科技合作新路径新模式。

　　摘编自《经济日报》

　　【覃辉银：永葆斗争精神，全面推进新时代党的建设新的伟大工程】

　　华南理工大学马克思主义学院教授、博士生导师覃辉银指出，当前，“四大考验”仍然具有长期性和复杂性，“四种危险”仍然具有尖锐性和严峻性，我们必须时刻保持解决大党独有难题的清醒和坚定，同党内存在的各种问题作斗争，永远保持马克思主义政党的先进性和纯洁性。一是同政治不纯作斗争，维护党的团结统一，与在政治立场和政治方向上模糊动摇，罔顾政治纪律和政治规矩以及阳奉阴违、欺上瞒下、做“两面人”、拉帮结派等违法违纪行为作斗争。二是同错误观念作斗争，提高政治引领力，深入学习贯彻习近平新时代中国特色社会主义思想，旗帜鲜明地与各种诋毁马克思主义、质疑和否定改革开放、歪曲和模糊中国特色社会主义的本质和特点、歪曲和否定党的领导地位的错误思想言论作斗争。三是同功能弱化作斗争，提高组织战斗力，严明党的纪律，与党性修养缺失、纪律松弛、违反党规党纪的行为作斗争。四是同歪风邪气作斗争，提高自我净化能力，加强作风建设，着力正风肃纪，与脱离群众、损害人民利益的特权思想和行为作斗争。五是同腐败行为作斗争，提高约束力，坚决打赢反腐败斗争攻坚战持久战，健全反腐败斗争的责任体系，有效惩治新型腐败和隐性腐败问题。

　　摘编自《中国教育报》

　　【匡琳、刘晓泉：新时代好青年助力实现中华民族伟大复兴】

　　江西财经大学马克思主义学院匡琳、刘晓泉表示，习近平总书记在党的二十大报告中指出，“广大青年要坚定不移听党话、跟党走，怀抱梦想又脚踏实地，敢想敢为又善作善成，立志做有理想、敢担当、能吃苦、肯奋斗的新时代好青年，让青春在全面建设社会主义现代化国家的火热实践中绽放绚丽之花”。我们要积极发挥共青团的政治学校作用，引领广大青年坚定不移听党话、跟党走，立志做有理想、敢担当、能吃苦、肯奋斗的新时代好青年，凝聚起实现中华民族伟大复兴的青春力量。一方面，用党的科学理论武装青年，引导青年深入学习领会习近平新时代中国特色社会主义思想的精神实质、核心内容、世界观和方法论，用党的创新理论武装头脑、指导实践、推动工作。另一方面，用党的初心使命感召青年，从思想上引领广大青年坚定实现民族复兴之志，从行动上组织广大青年积极投身于党和人民最需要的地方。同时，用党的光辉旗帜指引青年，始终坚持党的领导这一立身之本，组织引导广大青年坚持青年运动和工作的正确方向；勇于自我革命，紧跟党的自我革命的伟大实践，坚持真理、敢于自省，不断保持和增强共青团组织的政治性、先进性、群众性。此外，用党的优良作风塑造青年，引领广大青年做信念坚定、敢于斗争、艰苦奋斗、无私奉献、崇德向善的模范，激励广大青年不负时代、不负韶华、不负党和人民的殷切期望，为全面推进中华民族伟大复兴贡献青春力量。

　　摘编自《中国社会科学报》

　　（光明网记者 赵宇整理）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）